Nature 系列简介：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病课题关键因素困难重重本年说明了为我们呈现了在过去的 2018 年中所所取得的关键因素困难重重，在这些文章中所，该课题的主要专业人士描绘出了他们挑选的本本年 3-5 项关键因素困难重重，说明了了它们的诊疗直接影响，以及对近期和未来学术研究的直接影响。

该本年说明了在线发表于风湿课题权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响位点 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病课题基础性困难重重的精彩内容。

1-心血管疾病的卫生保健和用药

2018 年，心血管疾病中所风的用药取得了重大困难重重，出新现了一种新的由外科医生主导的叛低消化种系统钠的管理工作作法，并有论据表明别嘌呤衍生物可能会比非布司他具有不够好的心心肌安全病态。

关键因素困难重重：

以外科医生为主导的护理可以改善心血管疾病患儿的治果，而且具有形同本效益 1

非布司他在心血管疾病和心心肌疾病患儿中所应慎重使用 2

IL-1β类似质康纳抗病毒病毒可以卫生保健心血管疾病中所风而不扭转消化种系统钠水平 3

心血管疾病的管理工作建议

编号

推荐意愿

1

医疗工作人员需备有医疗结构性讯息，全力以赴患儿教育工作

医疗工作人员使用风湿病学会消化种系统钠建议进行验收用药，进而备有有效地的心血管疾病管理工作

解决患儿对疾病的看法，并向他们备有有关心血管疾病的病态质、或许、关联、必然和用药方案的讯息

2

分析报告心血管疾病的严重影响总体和并发症

心血管疾病的严重影响总体可以通过心血管疾病石的长期存在或影像学上的风化作用来分析报告

对心血管疾病、麦芽糖尿病、慢病态肾脏疾病、心心肌疾病、肥大等共病应进行筛查和适当用药

3

实体化消化种系统钠浓度的前提

一般患儿 6u2009mg/dl

心血管疾病石心血管疾病、风化作用病态心血管疾病患儿 5 mg/dl

4

开始叛钠用药

根据长期存在的并发症并不需要叛低钠用药和起始用药的静脉注射

使用别嘌呤衍生物作为中所路用药

非布司他用药同时长期存在心心肌疾病的患儿需要慎重

维护患儿对可能会在开始叛低钠用药期间频频愈演愈烈的心血管疾病中所风有卫生保健措施，有卫生保健心血管疾病中所风的行动计划

5

监控消化种系统钠和硫酸铜钠用药以达到前提

每月监控消化种系统钠，直到达到前提

频频的随访患儿可能会并能坚持用药

维护叛钠用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体代谢物是 RA 潜在的靶向用药唯一可

长期以来线粒体代谢物一直是病理学的基础性，但在过去的十年中所，我们日益坚信线粒体生质能量密度学在调节抗病毒线粒体特性方面的重要病态。2018 年的程序学术研究之前阐释线粒体代谢物是类风湿关节炎的潜在用药靶点。

如何通过一氧化氮物来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 中所线粒体代谢物调节基质和抗病毒线粒体的炎症反复，如下由此可知右图。己麦芽糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 关节形同线粒体分化都为滑膜线粒体的侵袭病态。通过羟化酶特异性 GPR91 吸收的羟化酶抑止内皮线粒体的心肌分解，通过低氧抑止位点 1α(HIF1α) 调节心肌内皮生长位点 (VEGF) 分解。单核肝线粒体中所灭活麦芽人体内依赖性嘌呤 3β(GSK3β) 随之而来麦芽丝氨酸和氧化转录增高，活病态氧分解增高，转录膜电位增高，转录结构性膜的形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素困难重重：

形同线粒体分化都为滑膜线粒体超麦芽丝氨酸，表达大量己麦芽糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其侵袭特异性；阻断 HK2 是一种新的用药策略 1

通过羟化酶特异性 GPR91 摄取的羟化酶抑止内皮线粒体的心肌分解特异性，通过低氧抑止位点 1α内源性心肌内皮生长位点肠道，随之而来迁到、侵袭和心肌萌芽增高 2

在类风湿病态关节炎和腹水疾病中所，麦芽人体内依赖性嘌呤 3β唯一可内源性依赖于内质网到转录转运钙，肝线粒体的代谢物商业活动增高 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发程序中所微生质组的功用

种系统病态溶血性（SLE）是多脑部自身抗病毒疾病的体现，它是由寄生虫防守唯一可的过度再生和对最基本的新生命组形同部分的抗病毒识别招致。在 2018 年，肾脏抗病毒和候选细菌的紊乱扩张视为 SLE 复发程序中所核心内容的关键因素困难重重。

关键因素困难重重：

在狼疮易感小鼠和种系统病态溶血性 (SLE) 患儿亚群中所，细菌从小肠转移到消化种系统，可能会驱动线粒体位点结构性蛋白质的表达和自身抗病毒体的转化形同 1

对核麦芽糖体 Ro60 的值得注意细菌共栖同源质进行抗病毒启动，可使易感生殖转化形同生理自身抗病毒和疾病结构性的自身抗病毒 2

与干燥综合征患儿相似，SLE 患儿肾脏病原体多都为病态受限；相比之下，这2组患儿的口腔病原体组形同有很大不同 3

下面是可能会招致 SLE 复发的病原生质程序左由此可知：在健康人群中所，肾脏屏障尚能存，由多种质种组形同的肾脏病原体始终保持动态最大限度状态。愈演愈烈明显的种系统病态溶血性 (SLE) 可能会与肾脏病原体多都为病态受限和肾脏屏障受损有关，从而随之而来许多不同的病原体结构性的抗病毒紊乱。细菌转移到引流淋巴结和消化种系统可随之而来芳基烃特异性 (AhR) 种系统的激活、I DF线粒体位点 (IFN) 结构性蛋白质的表达增高以及自身抗病毒体的转化形同。中期肾脏定植形形同 B 线粒体纳，并且并能微生质群质种的最大限度和对涉及自身抗病毒复发物理性质的本能自身抗病毒原的细菌直向同源质的敏感病态。暴露于细菌直系同源质可以引发自身抗病毒体（例如核麦芽糖核亚基 Ro60）的转化形同。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 类似质来改进用药

Wnt 波形肝细胞唯一可是目前用于穿孔质疏松症的多肽代谢物用药的前提。2018 年的学术研究阐明了不够多关于内源病态控制 Wnt 结构性波形肝细胞的讯息，最主要天然 Wnt 抑制程序和新的多肽代谢物波形通路，可以用来消除近期用药造成了的挑战。

关键因素困难重重：

内源病态 Wnt 类似质在穿孔中所的回落，这可能会是抗病毒穿孔亚基用药的多肽代谢物功用的SDK期或许，也可能会是抗病毒 Dickkopf 结构性亚基 1 用药的有限功效的或许 1-2

Wnt1 波形通路可能会是一种新的低密度脂亚基特异性结构性亚基 5 (LRP5) 法理的多肽代谢物唯一可 3

在此之前认为角质层氨衍生物-1-衍生质是偶联位点，从前可能会是抗病毒吸收用药的靶点 4

针对经典 Wnt 波形肝细胞的用药造成了的挑战有很多：针对低密度脂亚基特异性结构性亚基 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 调控 (Wnt/LRP5 调控) 的抗病毒穿孔剂用药的初始静脉注射虽然是多肽代谢物的，但会引发天然 Wnt 类似质的回落，并在后续相同静脉注射的用药中所被缩放。随着整整的很长，这种回落抑制了用药的多肽代谢物功用，随之而来「用药SDK」。2018 年明确了包含 Wnt 调控和角质层氨衍生物-1-衍生质波形唯一可在内的多肽（或半多肽）波形唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 类似质回落的限制尚能不清楚。攻克 Wnt 类似质回落的其他作法是阻断多种类似质或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-并不需要病态 JAK 类似质时代的即将来临

Janus 嘌呤（JAK）类似质（jakinibs）通过大量线粒体位点靶向下游波形肝细胞，可有效地用药自身抗病毒病态疾病和风湿病态疾病。从前之前制造出新新的 JAK 类似质，可以并不需要病态抑制生殖 JAK 线粒体唯一可，拥有不够窄线粒体位点谱，但这些类似质与现有药质相比如何？

关键因素困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 并不需要病态类似质，在银屑病关节炎的用药中所很大，且没有意想不到的安全病态问题 1

非甾体类抗病毒炎药无效的强直病态脊柱炎患儿采用 Filgotinib 很大 2

2 个 III 期诊疗研究确实并不需要病态 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的有效地病态 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇