基于肠促胰素的血糖控制：下一代 50 年的发展

肠促糖类素（Incretin）是一类在食物营养生物体激发下，由肠道内黏液受体质合掺入泌的甲状腺激素，可通过促成β受体质的皮质醇黏液、诱发α受体质不必需的糖类升糖素黏液、减慢胃排空及诱发食欲等多个间接地参与机体皮质醇周期性调节。

在只不过的十年内都，基于肠促糖类素的病患止痛物，最主要糖类高皮质醇素样胺 1（GLP-1）胺-HT和二胺基胺酶（DPP-4）胺，加强了对 2 标准型癌症的整体管理。迄今的病患考虑最主要长效 GLP-1 胺-HT、GLP-1 N-和坚实皮质醇以固定人口比例Pop的融合杀菌剂以及皮下植入的可长期输注 GLP-1 胺-HT的微标准型威慑阀门。

预见，口服或窒息 GLP-1 N-有也许视为虚幻。此外，口服促 GLP-1 黏液剂如通过 G 受体多胺胺、核法尼醇 X 胺（FXR）以及 G 受体多胺胆汁酸诱导胺（TGR5）迄今仍在科学研究阶段性。

GLP-1 与其它循环系统甲状腺激素如 YY 胺、糖类高皮质醇素、胃泌素、依赖性促皮质醇（GIP）、肠促糖类酶胺、糖类泌素，心肌活性肠胺（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶诱导胺（PACAP）的结合也许增高 GLP-1 减低皮质醇和老年人的物理现象。基于肠促糖类素病患在其它科技领域的其所用也受到更多的关注，如 1 标准型癌症、糖降解异常、老年人、多囊卵巢syndrome、非酒精性碳水锂性肝病（NAFLD）和非酒精性碳水锂性肝炎（NASH）、甚至神经细胞退行性病变等特别。

因此，在预见几年基于肠促糖类素的病患也许并不限于 2 标准型癌症。这序言是 Diabetologia 杂志「预见 50 年」活动书评系列中会的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖类素病患的「名扬四海和名扬四海」

基于肠促糖类素病患的转标准型是降糖新止痛物坚实科学研究十分出乎意料且要强代表性的例子。在化学生物体科学研究中会挖掘出，口服和口服后皮质醇黏液的增高量多种不同，随后挖掘出这一现象的主因是肠促糖类素 GIP 和 GLP-1 的起到。科学研究者合成和提纯了这些胺甲状腺激素并通过口服至 2 标准型癌症症状，由此挖掘出了 GLP-1 的降糖活性。在此之后，DPP-4 胺被确并不认为提高内源性 GLP-1 的有效间接地。

那时候，有多种不同类标准型的 DPP-4 胺可以用到，尽管其内部结构和止痛代物理有所一比异，但这些锂的止痛效学特性和临床大体上几乎相同。各种 GLP-1 N-已采用多种不同的延长模式（如共享、碳水锂酸侧链、共价多胺大分子以及提纯基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要掌控餐后皮质醇）和长效（24 小时俱备活性、主要掌控和水皮质醇及减小餐后皮质醇震荡）两种杀菌剂。多种不同 GLP-1 N-和 DPP-4 胺的特性使得基于肠促皮质醇的病患极其个性化。

基于肠促糖类素病患的机遇：迄今很难想到的

GLP-1 胺-HT科技领域除此以外的转标准型主要集中于会在长效杀菌剂（即每周或更一段时间口服一次）和更为四通八达的给止痛系统设计及口服笔设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 胺-HT从未被引进或处于临床试验中阶段性。鉴于其病患窗狭窄，概念为降糖敏感度和消化道副起到之间的平衡状态，相比基本的锂，预见的长效 GLP-1 胺-HT更进一步提高治果而副起到减小确实不太也许。

其它最主要皮下植入的微标准型威慑阀门，很难年终 6 个月或更一段时间释放查理大帝那胺。另外，有些东欧国家有 GLP-1 N-和坚实皮质醇以固定人口比例融合的Pop剂。这种融合杀菌剂与个别锂相比占有优势在于整体上能更好地掌控血浆人体内（HbA1c）且较 GLP-1 胺-HT单止痛病患焦虑副起到造显现率更低。

与研发长效锂/杀菌剂的转标准型趋势比较其所，更进一步探究其病患潜质甚至短效 GLP-1 N-对于掌控餐后皮质醇也将视为热点。预见锂的同位素较短效杀菌剂更短仅 1 ~2 h，这些锂也许作为长效 GLP-1 胺-HT或N-对坚实皮质醇病患的补充。短效 GLP-1 N-的一个缺点是焦虑和呕吐的造显现率更好。迄今，一周一次的口服 DPP-4 胺也正要科学研究中会。

基于肠促糖类素病患的机遇：迄今还没想到的

给止痛的新间接地

口服 GLP-1 很难几乎使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 N-要强要强的降皮质醇物理现象，但皮射仍不会使许多症状皮质醇恢复正常。经过DPP-4 胺病患，HbA1c

其它给止痛原理最主要：窒息杀菌剂，但胃中会 GLP-1 的局部增殖物理现象也许受到限制这种原理；口腔或尿道给止痛，只不过从未有所探究，但不太也许在临床实践中会其所用；GLP-1 直接进入化学生物体肺部（如腹腔或口服）的给止痛间接地在预见也许只能更进一步探究。

增强内源性 GLP-1 黏液是预见值得探究的战略。迄今针对肠道 L 受体质 G 受体多胺胺（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略也就是说很难掌控皮质醇，但掌控皮质醇有效的锂安全性一比。其它考虑最主要营养预负荷，主要是受体质掺入。事实上，减重切除术后内源性 GLP-1 电导率增高了达 5 – 10 倍，这强烈支持激发内源性 GLP-1 黏液的理论依据，但是迄今还没挖掘出单纯的激发 L 受体质黏液 GLP-1 的原理。

可以想象，在预见 50 年，基因病患也许超越一个广泛的临床其所用水平。通过基因病患技术，糖类高皮质醇素原通过基因病患技术（如利用腺病毒）转移到其它类标准型的受体质不会随之而来内源性 GLP-1 黏液增多。

GIP 胺-HT和-HT

由于其很难增强餐后激发皮质醇黏液的心理起到，GIP 已被并不认为作为一个潜在的降糖止痛物。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型癌症症状中会促皮质醇黏液起到并不显着，甚至有报导 GIP 很难增高糖类高皮质醇素水平。在高皮质醇动物模标准型中会，化学修饰的 GIP N-要强一定的降皮质醇物理现象，但并很难在 2 标准型癌症症状中会展开试验中。

同时，在啮齿类动物模标准型中会，GIP -HT很难加强糖类岛情感阻止老年人转标准型，但同样地，这类化物也尚没在癌症或老年人症状中会展开试验中。鉴于 GIP 在促成皮质醇黏液和碳水锂沉积特别存在部分也就是说的物理现象，我们不会肯定 GIP 胺-HT或-HT能发挥作用病患起到。

双/蛋白

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类甲状腺激素也有降糖起到。在动物模标准型中会，诱导糖类高皮质醇素胺很难加强老年人和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和糖类高皮质醇素在 2 标准型癌症和老年人症状中会的临床病患中会确实并很难展现造出足够的证词，但在没多久的将来这些甲状腺激素与 GLP-1 非典型也许视为一种更更进一步病患战略。通过产生融合胺，各种胺可以蛋白诱导或阻断。如胃泌酸调节素不仅能诱导 GLP-1 也能诱导糖类高皮质醇素胺。融合胺的合成使止痛物对多种不同胺的亲和性种系统设计。

三重-HT可起到于 GLP-1、GIP 和糖类高皮质醇素胺。也就是说来说，重新组建胺的起到其所该不错，然而，由于幼体甲状腺激素起到的一致性以及每种胺副起到的叠加，变更融合胺内部结构使老年人和皮质醇掌控超越最佳敏感度仍要强一定的面对。另外的一个面对是临床前科学研究向临床科学研究的过渡，由于存在物种的一比异，在化学生物体中会只能变更与多种不同胺亲和性之间的平衡状态以超越最佳敏感度。

来自肠道的其它止痛物病患靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确并不认为最重要的要强肠促糖类素起到的甲状腺激素，其它肠道来源的生物体也参与了糖和能量周期性调节，从而视为预见的病患靶标。如来源于 L 受体质的甲状腺激素胺 YY（PYY）要强要强的诱发食欲的物理现象，也许为病患老年人和 2 标准型癌症提供另外的间接地。也就是说，由胃ε受体质黏液的肝细胞，很难促成饥饿。

因此，拮抗肝细胞的起到也许视为减低老年人的有效战略。其他循环系统甲状腺激素，如胃泌素、糖类泌素、胆囊收缩素、心肌活性肠胺以及肾上腺腺苷酸环化酶诱导胺在心理电导率下可以激发皮质醇黏液。因此，也就是说这些甲状腺激素可以用于 2 标准型癌症的病患。

除此以外有科学研究说明了，高电导率胆汁酸与 GLP-1 电导率增高和皮质醇加强有关，也许是通过介导肠道内黏液 L 受体质的 FXR 和 TGR5 发挥作用起到。因此，这些胺也也许视为通过增高 GLP-1 的黏液超越病患目的的潜在靶标。最后，更多的证词说明了肠道肠胃的彻底改变很难影响糖类岛情感和降解。因此，调节肠道细菌的组成也也许视为预见 2 标准型癌症的病患战略。

从减重切除术病患经验中会挖掘出的止痛物病患战略

有大量 2 标准型癌症症状通过输液使癌症缓解，因此，有医生提造出输液可以作为 2 标准型癌症症状甚至一些病态老年人症状的有利的病患战略。但考虑到介入病患围切除术期的出生率高风险、游离不良及其它肝硬化，我们并不并不认为在预见 50 年减重切除术将一直转标准型视为一种接下来发展病患大原理。然而，迄今的减重切除术很难指导便的科学研究，即复制术后体内的的甲状腺激素变化情况的止痛物病患战略。

到迄今为止，科学研究综合在于肠促糖类素 GIP 和 GLP-1。探究减重切除术后癌症缓解的系统设计也许借以确定其它潜在的保守病患战略的主因。这些系统设计最主要循环系统甲状腺激素黏液的彻底改变、消化道游离和胆汁酸黏液以及肠道肠胃的变化。此外，肠道黏液的受体质特异性，如成纤维受体质生长特异性 19 和 21，也许介导减重切除术后皮质醇的加强。用到止痛理学原理找到切除术随之而来其它特异性的变化不会更进一步帮助加强皮质醇和老年人。

基于肠促糖类素病患的安全疑虑

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 胺-HT）的长期安全性，起因糖类腺炎、糖类腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验者中会）的潜在高风险从未有新闻报道。然而，在这特别数据最后仍揭示造出良好的高风险收益比。

基于肠促糖类素病患的预见适其所症

迄今，基于肠促糖类素的病患主要限于 2 标准型癌症，但各种科学研究从未揭示造出这些止痛物在其它适其所症特别有极其狭小的机遇。基于肠促糖类素病患预见的一个明确适其所症为糖耐量受损（IGT）或和水皮质醇受损（IFG）。从未有新闻报道对于老年人和糖降解受损的人群，GLP-1 胺-HT很难预防措施癌症的起因，病患时间至少接下来 1 或 2 年。

同时，也有在此之后试验中定时 DPP-4 胺对糖降解紊乱的幼体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并很难公并不认为无论如何的病因，因而也很难原则上的止痛物病患指征，这也是这类人群止痛物病患的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的概念有所主观，这种较绝对的归入原理在预见只能反思。

怀孕期癌症病史的男士、多囊卵巢syndrome男士、其它 2 标准型癌症的高危人群以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也也许从肠促糖类素病患中会获益。

迄今，老年人的起因和流行从未超越了流行病的层面。GLP-1 胺-HT除此以外在部分东欧国家被准许用于病患老年人，便也有更多这特别的其所用。GLP-1 胺-HT基本的剂量和剂标准型能否减低老年人将证明其为老年人的终身病患原理。这种病患的潜在有益（长期老年人减低、阻止癌症和癌症肝硬化最主要心心肌事件）需在大标准型抗病毒中会更进一步验证。但病因早期的人群展现造出的有益也许并不在晚期的组织损伤从未转标准型到不可避免时造显现。

除此以外的一些科学研究说明了，可以作为 1 标准型癌症症状皮质醇病患的主要用途病患加强症状皮质醇掌控。这种重新组建病患在预见 50 年其所该很难一直用到还将取决于在其它特别其所该有所改进，如免疫病患或闭环皮质醇给止痛系统设计。

基于肠促糖类素病患的各种心心肌上集的科学研究迄今正要展开。如果这些科学研究结果揭示有心心肌特别的获益，即使皮质醇很难显着一比异，基于肠促糖类素的止痛物也许在冠心病病患中会其所用广泛。然而，到迄今为止已完成的心心肌上集试验中没揭示造出 DPP-4 胺有显着的心脏保护起到，部分主因也许是科学研究设计、病人考虑和试验中时期内的显然。长期病患或 GLP-1 N-其所该也展现如此现在还尚不明确。

最后，神经细胞退行性病变预见也许视为基于肠促糖类素病患的一个适其所症。大量的科学研究声称，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经细胞退行性病因的动物模标准型中会表征和系统给与加强。除此以外，也有新闻报道帕金森病症状的清醒和运动障碍也有所加强，从而定时基于肠促糖类素疗法在这一科技领域的病患潜质。

如何更进一步提高肠促糖类素科技领域今后的科学研究？

自 GLP-1 首次确并不认为皮质醇促泌剂已只不过 30 年。许多神经细胞科的熟识和病患原理来自于一些坚实科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学物理现象中会许多新疑虑将在预见给与解答。预见 50 年，我们渴望想到更多基于 GLP-1 及相关胺特性的病患原理，随着适其所症的范围扩大而不再仅限于降糖病患，根据症状的只能考虑最佳的病患原理。只不过从未造显现了许多令人惊叹的结果，预见一些巧合的挖掘出也许更为促成该科技领域的更进一步转标准型。

查看信源地址

编辑： 杨茜